神经生长因子在下腰痛中的研究进展

来源:https://www.80088005.com 作者:社会科学 人气:85 发布时间:2019-02-01
摘要:下腰痛(LBP)是以腰骶部疼痛为主要症状的综合征,可伴有臀部、下肢的放射痛,其致残率较高,给社会、家庭、个人带来巨大的经济负担。LBP病因复杂,主要为椎间盘、腰椎小关节、肌

  下腰痛(LBP)是以腰骶部疼痛为主要症状的综合征,可伴有臀部、下肢的放射痛,其致残率较高,给社会、家庭、个人带来巨大的经济负担。LBP病因复杂,主要为椎间盘、腰椎小关节、肌肉、韧带等退变。LBP疼痛产生的分子机制至今尚未明确,尽管目前关于LBP的治疗方法较多,但效果均不满意。目前,LBP的生物治疗成为研究的热点,大量学者试图从LBP发生的分子机制中找到靶点来治疗疼痛。近期的研究发现,神经生长因子在LBP的发生、发展中发挥重要作用,有望成为LBP治疗的有效靶点。本文就近期NGF在LBP中的相关研究作一综述。

  神经生长因子(NGF)及其受体 NGF属于神经营养因子家族,不仅存在于神经系统中,还存在于全身其他组织中。NGF以前体(Pro-NGF)形式存在,并在内切酶的作用下激活。NGF包含2个亚基、1个亚基、2个亚基,共同形成22的结构。其中亚基是118个氨基酸组成的同源二聚体多肽,其氨基酸组成和序列在不同种族间高度保守(人与鼠NGF的相似度约90%)。只有亚基单独存在时,NGF才能发挥生物活性。亚基有水解蛋白质的活性,属于胰蛋白酶样激肽释放酶家族。尽管亚基与亚基高度相似,但亚基无酶活性。NGF的主要作用为维持神经细胞的存活、增殖与分化。近期的研究表明,NGF在炎症、疼痛中也发挥一定作用。

  NGF的受体为p75神经营养因子受体(NTR)和酪氨酸激酶受体A(TrkA)。p75NTR属于肿瘤坏死因子(TNF)受体家族,由富含半胱氨酸的胞外区、跨膜区和胞内死亡域构成。其中,胞内死亡域可被磷酸化进而和多种死亡相关信号蛋白结合。p75NTR无酪氨酸激酶活性,也不与G蛋白偶联信号通路相关。p75NTR对NGF的亲和力较低。与p75NTR相比,TrkA对NGF的亲和力较高,且有酪氨酸激酶活性,主要选择性表达于痛觉神经元上。与大多数酪氨酸激酶受体类似,TrkA的激活依靠配体诱导相关受体二聚化的形成。

  神经生长因子调节疼痛的机制 如前所述,NGF发挥作用需要与p75NTR和TrkA结合,而NGF调节疼痛主要是通过与TrkA结合介导实现的。当NGF与痛觉末梢上的TrkA结合后,另一分子的TrkA与之结合,形成的NGF/TrkA复合体促进TrkA细胞内结构域的自体磷酸化,进而激活下游通路而发挥作用。通过该信号通路,NGF激活瞬时电压感受器香草酸受体亚型1(TRPV1)阳离子通道,该通道感受细胞内外机械、温度、化学物质等刺激。该通道开放后会导致大量钙离子内流,产生动作电位,将疼痛信号转换为电信号传递至痛觉神经元而产生疼痛。NGF还能促进TRPV1的表达,并将其转运至细胞膜。因此,通过上述2种机制,NGF能有效激活TRPV1阳离子通道,进而产生疼痛。

  近,EskanderMA等研究发现,慢性持续性疼痛与NGF介导产生的TRPV1激动剂氧化脂质激活TRPV1阳离子通道相关。此外,NGF可以上调痛觉神经元相关基因,如P物质、Nav1.8、BNDF的表达,来促进疼觉神经元的敏化。NGF还能间接激活肥大细胞,释放疼痛介质,如前列腺素、缓激肽及组胺等,刺激痛觉末梢,增加痛感。简言之,NGF主要通过激活或上调离子通道、上调疼痛相关基因的表达及促进肥大细胞释放疼痛介质等机制产生疼痛。

  下腰痛病因复杂,主要由椎间盘、小关节、腰背肌退变引起,作者将从3方面论述NGF在下腰痛中的相关研究。

  神经生长因子在盘源性下腰痛的相关研究 盘源性下腰痛是LBP常见的来源,是临床中常见、多发症状,其主要病因是腰椎间盘的进行性退变。椎间盘由外层的纤维环(AF)、中央的髓核(NP)和上下终板构成。在健康人腰椎的椎间盘内,除纤维环外层1/3,其余椎间盘组织均不含血管和神经。然而,在退变的椎间盘组织内,大量血管和神经突破纤维环外层1/3,并长入纤维环内层和髓核中。KaoTH等发现,NGF可以促进Chi3l1、Lcn2、Mmp3等基因的表达加速椎间盘的退变。

  FreemontAJ等收集21例有疼痛患者的腰椎间盘、20例无疼痛患者的椎间盘,采用免疫组化、特定分子组织内染色技术,结果显示只有伴疼痛患者的腰椎间盘内表达NGF-,并在其纤维环深层和髓核内检测到无髓鞘神经的生长。进一步的研究表明,这些无髓鞘神经内表达NGF高亲和力的Trk-A受体。该研究显示椎间盘内局部NGF可以促进神经长入,并与盘源性下腰痛的出现相关。

  OndaA等以鼠为研究对象,根据造模手术不同将其分为4组,结果显示仅针刺椎间盘会引起一过性的NGF表达上调,但与鼠疼痛行为无关;针刺椎间盘联合神经根的移位会引起NGF的持续性上调,并导致鼠对机械性和温度刺激产生痛觉过敏行为,在术后3d出现机械刺激性痛觉过敏,术后7d出现温度痛觉过敏。该研究还表明,背根神经节内NGF的持续性升高与鼠痛觉行为的改变相关。此外,AbeY等首次发现纤维环细胞和髓核细胞能自分泌NGF。该研究发现IL-1和TNF-等促炎因子可以引起NGF的释放,NGF敏感性神经元在TNF-存在时可加速神经元轴突的生长,表现为降钙素基因相关肽(CGRP)标记的神经元显著增高,而CGRP是NGF敏感的神经元的标志。OritaS等发现抑制NGF或其受体后,长入鼠腰椎间盘内的背根神经节中CGRP的表达下调。

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